生命是永生的吗？
曾经是想想地球上的单细胞生物，它们从产生的那一刻起就一直分裂到现在。考虑到地球上的每一个生命都是远古卢卡的后代，那么每个单细胞生物向上追溯都可以追溯到几十亿年前。你想象一个你不断的分裂成两个你，每一个你都是你自己分裂了几十亿年，现在的每一个你是不是都可以追溯到几十亿年前的那个你？虽然这中间经历了沧海桑田，每一个你都经历了不计其数的突变，早已不是当初的样子，但如忒修斯之船一样，你能说现在的你不是几十亿年前的你吗？从某种意义上来说，单性繁殖的单细胞生物就是永生的。
如果不被吃掉，不被杀死，它就可以一直分裂下去，没有衰老，没有死亡。
现在的她和几十亿年前的它一样年轻，几十亿年后的它也会和现在的它一样年轻。当然，生物生活在世界上不可避免的会受到环境的损坏，d复制过程也可能会出错，这些被损坏或者出错的地方，没有办法维持正常的生理技能，细胞就会衰老或者死亡，就像一辆破车总会坏掉，所以问题来了，干细胞生物为什么可以在亿万思念中永远年轻？
现在看，至少有两种方法，第一种方法就是dna修复。我们看很多细胞内部的动画，感觉细胞内部岁月静好，有条不紊。
但其实细胞内部可能是这样的，dna每时每刻都在遭受着射线的轰击，没有演化出修复能力的细胞根本不可能活下来。
当然，修补就一定有可能出错，总有一些问题是永远修复不了的。
对14000年的时间长度来说，就算再小的错误，最后也会累积成一场灾难。细菌如何解决这一问题呢？那就需要第二种方法，它可以把出错的dna放到一个垃圾桶里扔掉，这就是垃圾桶。
假说科学家发现大肠杆菌在分裂的时候，会把出错的dna结合到一起，放到其中一个细胞里，而另一个细胞则继承所有没有问题的基因。在经历很多代分裂以后，积累了很多错误的细胞，也就不能再分裂了，于是等待他们的就只有死亡了，而那些活下来的就是年轻的没有错误的细胞。
现在，你把一堆大肠杆菌想象成一个多细胞生物，然后你就会发现，通过这种垃圾桶方式，理论上来说这个生物可以抛弃掉所有出错的基因，只留下一只年轻的细胞。那么这个多细胞生物就可以一直保持年轻，而不会衰老和死亡。
事实也确实如此，有些非常低等的多细胞生物的确是不衰老的，它们在一定程度上接近永生，所以问题来了，为什么世界上大多数生命都只拥有极短的寿命呢？
如果生命一开始是永生的，衰老和死亡到底是如何演化出来的？
1930年我们上期视频提到的生物学家费舍尔提出了一个想法。
1952年彼得梅达沃在这个基础上发展出一套理论，向大家解释了衰老和死亡是如何出现的。
首先我们必须了解，在生命复制的过程中，突变是一定会出现的。
Dna复制就像小学生抄作业总有可能出错，比如鸟素池边树僧推月下门这句话，你可能会抄成鸟素池边村僧推月下门，也可能会超常激素池边术僧推月下门。只有极少的可能性，你一不留神，超成了鸟宿池边树，僧敲月下门。你看到了大部分情况，你抄错之后的诗句都没有原句号，只有极少的可能，你一不留神超越了原作。随机的基因突变也是一样的，只有极少数的突变会带来好处。
大部分情况突变之后的基因会产生很多问题。当然自然选择是无情的，错误的突变会拖生物的后腿，让它在生存竞争中输掉。于是这些突变也就不可能在种群中保存下来。
但自然选择能清除掉所有的错误突变吗？并不能。
假设生物一开始是永远不会衰老和死亡的，如果不出意外，它就可能会永远活下去。现在我们假设这群生物产生了100个有害的突变，这些突变不会马上让这种生物死掉，但是会让生物在某一个年龄出问题。所以它们就像你基因中的100个定时炸弹，到了那个年龄就会爆炸，你会因为这个错误而挂掉。很显然在这种情况下，这些有害基因无法传给后代，也就被自然选择清除了。但生物在自然环境中生存，即使不会自然死亡，也会因为其他原因而死掉的。我们假设每年会有5%的生物因为意外而死亡，那么一千个生物能获得100岁的不足六个。也就是说实际上大量的定时炸弹还没有来得及爆炸，携带他们的生物已经死掉了，这意味着他们没有机会被自然选择清除掉。
这样经过很多代以后，你会发现那些年纪较小时容易出问题的突变基因已经不存在了，而那些靠后的基因突变则越积累越多。于是生物个体活的时间越长，身体就越容易出问题。腰也酸了，腿也疼了，吃嘛嘛也不香了。一句话，他老了，老的难以为继时他就死了。这种假说被称为突变积累假说。
突变积累假说越到晚年影响你身体的有害突变就越多。所以这种衰老过程是渐进的，生物会因为机体越来越不好使缓慢变老。比如我们人类就是这样的，但有些生物死亡和衰老的过程极快，比如很多昆虫繁殖就是它们生命的终点，只要生下了自己的后代，就会迅速的衰老和死亡。
就像埋藏在身体里的炸弹，一起引爆了多年积累的有害突变，是很难造成这种效果的这就需要另外一种理论来解释了。这种理论叫做多效拮抗性假说，它告诉我们，也许衰老只是因为天下没有免费的午餐，你年轻时欠下的账，在以后的日子里总是要还的。
1956年，乔治威廉姆斯提出了这个假说。
在解释这个假说之前，你先想象这样的一个场景，假设你生活在一个朝不保夕的战乱环境中，随时都可能投胎从业，而你手中有一张信用卡欠下的钱一年以后才还，你会不会疯狂透支？我相信大部分人都会不考虑自己的偿还能力，直接把信用卡刷爆，因为挂掉的几率太大，还账的账期太长，谁知道自己能不能活到明年？对于活不到明年的人来说，这笔钱就是天上掉下来的馅儿饼，可以抑直透支一直爽。当然，如果你很不幸，在一年中没有遭遇不幸，那么明年你就还账，还到火葬场吧。
生物演化也是一样的，生物学家发现很多基因对生物的影响是多方面的，比如性激素，旺盛的性激素可以增加生物的繁殖能力，但从长远上来说，却可能增加它患断巢癌和前列腺癌的机会。这样的基因就像信用卡，靠透支未来的生命力来获得当下的好处。但因为自然环境是很恶劣的，大部分生物都活不到将来还账的那一天。于是这样的基因突变对大部分生物来说就只有好处没有代价，自然选择一定会把这样的基因保留下来。
于是我们在生育的前半段透支了基因带来的所有好处，在生育的后半段就只能靠衰老来还账了。大量生物繁殖后迅速死亡，也可以用这种理论来解释。
因为如果生命的能量有限，自己积攒半辈子的能量可能只是给别人加了个菜。那还不如现在为了后代直接一把梭哈干净突变积累假说和多效拮抗性假说是20世纪最主流的衰老学说，他们都以简洁的理论体系完美自洽的解释了衰老的起源问题。
两者结合起来，向我们描绘了在多细胞生命演化的早期，死亡是如何伴随着衰老出现在生命的终点的。
但如果衰老是漫长演化中的一堆坏突变造成的，那它就会像不同程序员在程序里留下的一堆烂代码。这样的程序代码优化起来是非常难的，因为bug你得一个一个改。但实际并不是这样。科学家发现只需要更改一两个基因突变，生命的寿命就有可能翻倍。
比如线虫只需要一个death 2突变，就可以让它的寿命至少延长一倍，而且没有什么代价，就像大自然免费发钱，既然延长生命这么容易自然选择，为什么没有留下这样的好突变？
非要用信用卡透支这种烂招，我们是不是忽略了什么？
所以改东元小朋友登场了，正片开始。大家好，这里是新石器公园。
很久以前，科学家曾经发现过一个规律，生命的长度似乎和新陈代谢的速度有关。小型动物新陈代谢速度很快，寿命就短。大型动物新陈代谢速度很慢，寿命就长。
所以，新陈代谢中隐藏着什么样的秘密呢？在真核生物中，战斗在新陈代谢第一线的是我们的线粒体。我们在真核生物起源那一期视频中曾经说过，生命开始的几十亿年，地球上只有单细胞的细菌与谷菌，直到有一天有一个细菌注到了古菌的身体中，两个菌菌决定一起生活。谷菌为细菌提供营养和保护，细菌为谷菌产生能量，真核生物产生了这群生活在古菌体内的细菌，最后变成了线粒体，在亿万思年的演化中，线粒体丢掉了自己大部分dna，只保留了跟呼吸链有关的一点点方便，就近指挥细胞的呼吸过程。
在线粒体的呼吸链上，食物中的电子被剥离下来，像击鼓传花一样传递下去。经过15次倒手，最后和氧结合，这个过程会把质子从线粒体的膜内泵到膜外，在线粒体内膜上产生质子浓度差，再靠质子浓度差去推动atp合成酶，把atp一个一个压制出来，作为身体的能量来源。整个过程就像一个井然有序的生产线，氧和电子都是原料，最理想的状态当然是原料和生产线的生产速度完美，配合有条不紊。
但如果电子传输线不畅，就会有大量的氧没法消耗掉，它们从生产线上泄露出来，形成自由基。自由基氧化性很强的，它本来需要生产线上提供的电子，但是现在没有那么多，所以就到处去抢别人的电子。于是附近的蛋白质d们就遭殃了。蛋白质还好，出了问题大部分都会被修复，修复不了，大不了不要了。但是dna就比较麻烦了，一旦错误不能被修复，就会永远的留下来。于是天长日久，线粒体的功能就会越来越差。线粒体是细胞的能量工厂，如果线粒体越来越差，细胞就完了，细胞晚了人就完了。
没错，氧气的确是一种慢性毒药，它花几十年的时间慢慢杀死你。
我们似乎找到了新陈代谢和寿命的关系，并且发现了引起衰老的罪魁自由基，这就是1972年由德纳姆哈曼提出的线粒体老化理论了。
所以，减缓衰老的方法很简单，服用抗氧化剂中和掉自由基。但如果你现在还在服用抗氧化剂，我们劝你别费劲儿了。早在上个世纪90年代，学术界已经几乎没有人再相信抗氧化剂能够延缓衰老了。
旧版线粒体老化理论无法自圆其说，但新版已经解决了这个问题。那么问题出在哪里？因为自由基和抗氧化剂的关系并没有那么简单。自由基不仅是破坏身体的罪魁，它还是触发线粒体和细胞对抗衰老的信号。[
11:06.640]在线粒体上，如果呼吸链不够用，就会有大量自由基泄露出来。泄露出来的自由基会打开某些转录因子的开关，让dna生产出更多的蛋白质用来组装呼吸链。于是线粒体就可以自动调节能量生产。
但如果线粒体的dna有问题，它就没有办法组装出更多的呼吸链，因此自由基就会越来越多。这些多出来的自由基就会氧化掉内膜上的锌磷脂，锌磷脂被氧化，细胞色素氧化酶就会从内膜上掉下来，呼吸链就整个坏掉了。呼吸链坏掉就会引发一系列连锁反应，最终结果就是线粒体坏掉。而很多线粒体坏掉就会触发细胞凋亡，整个细胞就会进入自毁程序，安全的自杀，一泄天命。你看到了细胞凋亡虽然会让细胞个体消失，但实际上是帮助身体消灭了不合格的细胞和线粒体。如果过多的自由基被外部的抗氧化剂给干掉了，这个过程就被打断了。线粒体既无法调节自己的生产能力，坏掉的dna也没有办法被清除，细胞就会变成僵尸，僵尸细胞想要清除自己会引发更多的炎症，进而影响其他细胞，所以大量服用抗氧化剂并不能解决延缓衰老。
线粒体虽然有自己的机制清除掉氧化带来的问题，但死掉的细胞太多，最终还是会逐渐耗尽健康的线粒体，于是细胞衰老死亡。成体干细胞也同样经历着这样的事情，在逐渐衰老的动物中，最终干细胞也会衰竭，这一过程不受基因影响，所以它不在前两种假说的范围之内，它更像生命对外部损耗的无能为力。
让我们想起关于衰老最古老的比喻，生命就像一辆破车，我们为什么可以通过一个基因突变就改变、延长生物的寿命？
也许只是因为这个基因让我们改变了线粒体泄露自由基的程度。这次我们找到最终答案了吗？并没有。
如果我们把目光再拉远一点点，就会发现这也不是全部答案。2013年细胞杂志曾经发表一篇综述，总结了人类在衰老方面的所有研究成果。十年以后，他们再次扩充了这个系列。
在这篇综述中，生物衰老的特征被分成了12个方面，它们是dna不稳定、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白稳定丧失、营养感知失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞衰竭、细胞间通信改变失衡的自适炎症反应和微生态失调。
因为很多只是衰老的表象而非原因，所以我们就不一一展开了。
如果有想听的小伙伴请转发本期视频，转发量过3000，我们可以再做一期。
在所有这些描述中，我们会看到诸如不稳定、磨损、丧失、失调、障碍、衰老、衰竭这样的字眼。看起来生命真的像一部老车，逐渐年久失修。
但是除了这以外，我们还看到很多像时钟一样井然有序的安排，比如表观遗传的改变。什么是表观遗传呢？简单来说就是包裹在d外部的一些蛋白开。他们会通过假基。化等一些方式来改变dna的表达活性。如果你把dna理解成程序代码，那么表观遗传就是代码上的注释符，可以在不增减代码的情况下可逆的改变代码的作用。
我们的生命就像一部安排好的话剧，不同的基因就像演员在不同的场次中上台表演，而演员上台的时间安排很多时候是靠表观遗传来决定的。开关打开，基因登台，开关观赏，基因落幕。
表观遗传不仅控制着我们的成长，也控制着我们的衰老。我们变老的过程就是一个一个演员逐渐泄幕的过程，与其他衰老原因不同，它是可逆的。
科学家发现，如果我们改变这些开关，就可以让寿命出现巨大的改变，也就是说，生命完全有活得更长的可能。只不过这些逆天的能力都被表观遗传给限制住了。而关于干细胞衰竭的研究更是逆天。看过我们早年的视频的小伙伴一定知道山中参弥和它的诱导。多功能干细胞通过在基因中导入四个转录因子，就可以把一个体细胞逆转回干细胞的状态。后来有科学家发现了更有意思的事情，如果我们在逆转干细胞的时候中断这个过程，细胞就会回到它的原始身份。比如细胞原来是神经细胞，你启动逆转过程，逆转结束后，它会变成多功能干细胞。现在我们说不需要你变成干细胞了，它就会变回原来的神经细胞。但神奇的事情发生了，这时的神经细胞已经不是原来那个垂垂老矣的他，它返老还童了。
这种中断的过程竟然会把细胞的时钟拨回起点，细胞直接返回出厂设置。什么甲基划抑制，什么dn损伤，什么表观遗传改变，不存在的这说明什么？生命有足够的机制可以逆转各种损伤，让自己返老还童，但他就是不用的，他甚至还通过各种开关调低了长寿基因的表达，这又是为什么？难道基因希望我们死呢？没错，我想有些小伙伴可能已经打出来了，程序性死亡，自然选择似乎偏爱能够早死的生物，所以能够让我们活的更长的基因都被限制了。
早在1891年，德国生物学家奥古斯都卫斯曼就提出了程序性死亡的假说。他说生物之所以会死亡，是因为年老的生物如果不死的话，会与年轻的生物抢夺资源，因此自然界演化出死亡机制来清除掉年老的生物。只可惜这个假说后来被推翻了，主要是两个原因，第一，没有演化压力。在自然界中，真的很少有生物能活到自己衰老的年龄，也就是说根本不需要衰老动手，生物就已经成为别人的盘中餐了。既然资源不足和生物间的竞争就能够完成清除上一代的任务，根本就没必要进化出衰老了。[
16:38.480-16:38.760]第二，如果一开始不存在衰老，那么老年生物的生理机能就不会下降。
因此，抢夺资源对整体种群来说似乎也并没有太大的害处。
但事实真的如此吗？
首先，我们在反驳程序性死亡时，只是看到现在的事情，弱肉强食的残酷竞争让生物很难活到衰倒的那一天，似乎衰老只是毫无作用的马后炮，但生物世界从来如此呢？
也许不是，在多细胞生物的离明遥远的埃迪卡拉季海底，全是一堆混吃等死的动物，也许生存竞争并没有那么激肋，大家都还没有演化出相互残杀的工具，生命大概率可以异仰天年。
在这种情况下，似乎只有衰老和死亡才能给上一代清场，给下一代留出空间。
分子生物学让我们看到和衰老相关的基因在很多生物之间是同源的。
这似乎本身就告诉我们，程序性死亡出现的很早，也许早在埃迪卡巴季就已经演化出来了。
第二，就算程序性死亡不是最初的原因，他一定也参与了后面的演化。
因为不管是哪一种衰老减述在起作用，最终的结果都是生物会变老。
而一旦衰老开始出现，争夺资源的问题就出现了。
因为电脑意味着生理机能下降，繁殖力也下降，同样的资源给衰老的生物远比给年轻生物更浪费，更何况捕食者总是会选择老弱下手。
所以每一只衰老的动物被吃掉，就会挽救一个幼老的动物。
如果生命一直不变老，那么竞争压力就完全在幼年收入上，为了给更多的下一代腾出空间，开始变老的生物最好来的更快一点。
于是那些能够让生物快速变老的基因突变和表观遗传特征就会被自然选择所侵睐。
科学家在线虫身上复现了这一过程。
当他们把基因编辑后，长寿的线虫和野生线虫放在一起时，一开始并没有发现长寿线虫的劣势。
但是当他们模仿自然环境周期性的让线虫经历资源充足和资源匮乏的交替时，野生线虫数量很快就超过了长寿线虫。
这说明在资源不足的自然环境下，短命更有竞争优势。
长此以往，长寿线虫最终会消失。
自然界偏爱短寿，所以基因不遗余力的限制了我们的寿命。
现在让我们回头审视一下前面的四个理论。累计突变假说告诉我们，总有一些有害突变是自然选择鞭长莫及的，所以我们会出现各种晚年病或者死于癌症。
多效拮抗性假说告诉我们，自然选择会透支未来，急功近利。所以在年轻时帮助我们的营养调节机制，在我们长大后会越来越不好用，最后逐渐要了我们的命。
而线粒体老话则说，基因并不是一切，总有一些基因不能控制的外部损伤，会在我们的身体中日积月累，让我们的身体最终变成一辆破车。
Dna损伤自是失衡，炎症反应都来自这个。而程序化死亡则告诉我们，不是我做不到，我就是想让你早点死。
谁是正确答案呢？也许都是你发现了死亡是一个超级复杂的问题，我们对它了解的越多，越发现没有办法用一个理论解释全部生命如此复杂。
以至于无法真鱼完美。突变积累是对死亡终点的鞭长莫及。
多效拮抗是对资源投入的顾此失彼，
线粒体老化是对自然损伤的无可奈何，
而程序性死亡则是对种群繁衍的精妙算计。
正是这一切，构成了复杂的衰老现象，
而研究衰老的我们只是一个写出了hello world的程序员，在一堆庞杂的代码中修修改改，获得一点点优化的空间。
但这一点点优化的空间也会给我们带来无尽的价值。
毕竟除了传染病之外，大部分把我们引向死亡的病都是老病，这才是所有医学标本支争中真正的根本。
如果有一天我们能揭开所有基因的秘密，模拟出整个生命的过程，或许我们就能触及那从未触及的鞭长莫及，周全那从未周全的顾此失彼，解决那从未解决的无可奈何，放下那从未放下的精心算计，到时候我们就会永生。
当然，更大的可能，也许宇宙中本就不存在完美之事，演化很长，我们能做的只有寸净。
死并非生的对立面，它作为生的一部分永存。
这里是新石器公园，我们关注一切可能影响人类未来的科学和技术，并试图带大家一窥底层的原理。
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本期就到这里，很快回来，下次再见。
